Jest jednym z legendarnej trójki Sanninów, najbardziej z nich utalentowany. Pragnie poznać wszystkie rodzaje jutsu, lecz jest świadomy tego, że musiałby być nieśmiertelny, aby mógł to uczynić. Dlatego wszystkie jego dążenia skupiają się na tym, aby ją zdobyć. Opanował Jutsu Reinkarnacji, rodzaj kinjutsu pozwalający przenieść duszę do innego ciała. Teraz gdy ma już nieśmiertelność potrzebuje przyspieszyć proces opanowania wszystkich technik. Do tego celu chce wykorzystać sharingan, który umożliwia kopiowanie widzianych technik. Niestety klan Uchiha, w którym ta cecha była dziedziczna, został zniszczony przez Itachiego Uchihę. Pierwotnie Orochimaru atakuje go, jednak okazuje się, iż Itachi jest zbyt potężny, aby przejąć jego ciało. Napaść ta jest powodem odłączenia się Orochimaru od Akatsuki, do której dołączył szukając potęgi.

W tym czasie układa nowy plan i zakłada Ukrytą Wioskę Dźwięku, zauważając rozwijającego się młodszego brata Itachiego, Sasuke, postanawia wykorzystać go jako swoje przyszłe ciało. Podejmuje ryzyko zostawiając na jego ciele przeklętą pieczęć nieba, która daje właścicielowi nowe możliwości, jednak jej aplikowanie kładzie na szali życie zapieczętowanego (przeżywalność rzędu 10%). Okazuje się, że Sasuke przeżywa, Orochimaru jest świadomy, że zakosztowawszy potęgi Sasuke będzie szukał jej więcej właśnie u niego. Zabił czwartego Kazekage, a następnie podszył się pod niego i wydał rozkaz do ataku na Konohę. Podczas napaści zabija swojego mistrza, Trzeciego Hokage, Sarutobiego.

Osłabiony podczas walki ucieka, a jego plan ulega wstrzymaniu. Ponieważ Orochimaru zmuszony jest przejść do nowego ciała, a Sasuke nie przybywa na czas, wybiera on inne. Okres między zamianami ciał musi wynosić mniej więcej trzy lata, dlatego też aby nie stracić Sasuke postanawia go trenować.
W Naruto Shippuuden Po dwuipółletnim treningu Sasuke, ciało Orochimaru zaczyna się niszczyć. Gdy nadchodzi upragniony czas okazuje się, że Sasuke również jest już zbyt potężny, aby plan Orochimaru się powiódł. Pozostałości pokonanego Orochimaru wszczepił w swoje ciało jego sługa Kabuto Yakushi, żeby posiąść jego umiejętności.